Ο Απόστολος Τζιτζικώστας γεννήθηκε στις 2 Σεπτεμβρίου του 1978. Σπούδασε Πολιτικές Επιστήμες, Εξωτερική Πολιτική και Διπλωματία, στο Georgetown University της Ουάσιγκτον. Εργάστηκε στο Γραφείο του Προέδρου της Επιτροπής Εξωτερικών Υποθέσεων του Κογκρέσου των ΗΠΑ. Απέκτησε μεταπτυχιακό τίτλο σπουδών στην Ευρωπαϊκή Δημόσια Διοίκηση και τα Οικονομικά στο University College of London. Το 2002 δημιούργησε στη Θεσσαλονίκη τη δική του επιχείρηση στον τομέα της παραγωγής, επεξεργασίας και τυποποίησης γαλακτοκομικών προϊόντων με βάση βιολογικά πρότυπα. Είναι παντρεμένος με την επιχειρηματία Ελεάνα Βλάχου και έχουν δύο παιδιά.
Στις εθνικές εκλογές του Σεπτεμβρίου του 2007 εξελέγη Βουλευτής της Α’ Εκλογικής Περιφέρειας Θεσσαλονίκης. Στις Περιφερειακές Εκλογές του Νοεμβρίου 2010 εξελέγη Αντιπεριφερειάρχης Θεσσαλονίκης. Στις Περιφερειακές Εκλογές του Μαΐου 2014 εξελέγη Περιφερειάρχης Κεντρικής Μακεδονίας. Στις εκλογές του Μαΐου 2019 και του Οκτωβρίου 2023 επανεξελέγη Περιφερειάρχης Κεντρικής Μακεδονίας. Τον Νοέμβριο του 2019 εξελέγη Πρόεδρος της Ένωσης Περιφερειών Ελλάδας και επανεξελέγη Πρόεδρος τον Φεβρουάριο του 2024.
Από το 2015 είναι μέλος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών. Τον Ιούλιο του 2017 εκλέχθηκε Επικεφαλής της Ελληνικής Αντιπροσωπείας και Αντιπρόεδρος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών. Το Φεβρουάριο του 2020 εξελέγη Πρόεδρος της Ευρωπαϊκής Επιτροπής των Περιφερειών και είναι ο πρώτος Ελληνας που εξελέγη επικεφαλής ευρωπαϊκού οργάνου.
Ειδικότερα, ο Απόστολος Τζιτζικώστας, στις βουλευτικές εκλογές της 16ης Σεπτεμβρίου του 2007 εξελέγη βουλευτής λαμβάνοντας 29.166 ψήφους με το ψηφοδέλτιο της Νέας Δημοκρατίας στην Α’ Εκλογική Περιφέρεια Θεσσαλονίκης.
Ως βουλευτής, διετέλεσε Γραμματέας της Βουλής των Ελλήνων, μέλος της Μόνιμης Διαρκούς Επιτροπής Εθνικής Άμυνας και Εξωτερικών Υποθέσεων και της Μόνιμης Διαρκούς Επιτροπής Οικονομικών Υποθέσεων στο Ελληνικό Κοινοβούλιο. Επιπλέον, μέλος της Ειδικής Διαρκούς Επιτροπής Ευρωπαϊκών Κοινοτικών Υποθέσεων καθώς και της Ειδικής Επιτροπής για τη Μεταρρυθμιστική Συνθήκη της Ευρωπαϊκής Ένωσης.
Τον Οκτώβριο του 2007 ανέλαβε αναπληρωτής τομεάρχης Εξωτερικών της Νέας Δημοκρατίας. Διετέλεσε αντιπρόεδρος της ομάδας φιλίας της Βουλής των Ελλήνων για τη Χιλή και συμμετείχε στις ομάδες φιλίας για τις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής, τη Ρωσία και την Κίνα.
Εκπροσώπησε τη Βουλή των Ελλήνων στην Οικονομική Επιτροπή της Ευρωμεσογειακής Κοινοβουλευτικής Συνέλευσης για τη διετία 2007-2009.
Στις εθνικές εκλογές της 4ης Οκτωβρίου του 2009 έλαβε 35.107 ψήφους με το ψηφοδέλτιο της Νέας Δημοκρατίας στην Α’ Εκλογική Περιφέρεια Θεσσαλονίκης, κατέλαβε την πέμπτη θέση, αλλά δεν εξελέγη βουλευτής.
Τον Μάρτιο του 2010, ανέλαβε αν. γραμματέας Απόδημου Ελληνισμού της Νέας Δημοκρατίας.
Το 2019 διεκδίκησε ξανά και με επιτυχία το αξίωμα του Περιφερειάρχη. Εξελέγη στον 1ο γύρο των εκλογών με ποσοστό 62,03% των ψήφων και 44 έδρες, που είναι και το μεγαλύτερο ποσοστό στις περιφερειακές εκλογές, έναντι 11,47% και 8 έδρες για τον Χρήστο Γιαννούλη του ΣΥΡΙΖΑ. Τον Νοέμβριο του 2019 εξελέγη Πρόεδρος της Ένωσης Περιφερειών Ελλάδας.
Το 2023 επανεξελέγη Περιφερειάρχης από τον 1ο γύρο των εκλογών λαμβάνοντας ποσοστό 60,28% και 40 έδρες, έναντι 10,61% και 7 έδρες του δεύτερου Χρήστου Παπαστεργίου του ΠΑΣΟΚ. Τον Φεβρουάριο του 2024, επανεξελέγη Πρόεδρος της Ένωσης Περιφερειών Ελλάδας τον Φεβρουάριο του 2024.
Το 2015 ήταν υποψήφιος Πρόεδρος Νέας Δημοκρατίας.
